Canabidiol, quimioterapia e neuropatias periféricas

No tratamento do câncer, a quimioterapia é utilizada na maioria dos casos como parte integrante da terapêutica. No entanto, alguns efeitos colaterais são comuns, como perda de peso e cabelos, fraqueza, náuseas, vômitos e neuropatias (em 40 a 80% dos casos). A neuropatia que é secundária à (ou “induzida” pela) quimioterapia pode se manifestar com sintomas dolorosos (dor) ou não. Os sintomas não dolorosos geralmente se manifestam nas mãos e pés, prevalecendo os sintomas sensitivos (que podem se manifestar como: perda/redução de sensibilidade; aumento da respostas aos estímulos dolorosos – conhecido como hiperalgesia; e dor a estímulos que usualmente não são dolorosos – fenômeno conhecido como alodinia) aos sintomas motores (perda de força muscular). Infelizmente esses sintomas podem não desaparecer mesmo após a interrupção da quimioterapia, podendo persistir por mais de 6 meses mesmo após o término do tratamento.

Os tratamentos dos sintomas sensitivos e/ou motores decorrentes da neuropatia tem baixa eficácia, além de que algumas medicações utilizadas com esse objetivo podem interferir com as funções antitumorais dos quimioterápicos. A primeira linha de tratamento inclui a classe de medicamentos dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (como a duloxetina), os anticonvulsivantes (como a pregabalina), e os antidepressivos tricíclicos (como a amitriptilina e a nortriptilina). A segunda linha inclui os adesivos de lidocaína e os opioides fracos (como o tramadol). Em terceira linha, estão os opioides fortes (morfina, metadona), sendo que seu uso ocasiona maior risco de desenvolvimento de tolerância e dependência. Lamentavelmente, estudos revelam que essas opções não são efetivas em cerca de 70% dos pacientes.

Apesar de necessitarmos de melhores estudos, a terapia com canabinoides tem sido promissora em alguns casos de dor crônica neuropática secundária a quimioterapia, sendo que seu uso é permitido e estudado na maioria dos estados dos Estados Unidos, e também no Canadá.

Mecanismos de ação dos principais quimioterápicos:

- platinas (cisplatina, carboplatina, oxaliplatina): tratamento de neoplasias de cólon e reto, endométrio, hepatobiliares, pâncreas, linfoma, sarcoma, meduloblastoma.

- taxanos (paclitaxel, doxetacel): neoplasias de próstata, peritônio e mama.

- vincas (vincristina, vinblastina): leucemias, linfomas, coriocarcinoma, retinoblastoma, feocromocitoma, rabdomiossarcoma e ovarianos.

De uma forma bem simples, os quimioterápicos interferem em alguma das fases do desenvolvimento das células, de forma que as tornam disfuncionais, ocasionando a sua morte. Lastimavelmente, os quimioterápicos não conseguem ter como alvo apenas as células tumorais, e consequentemente podem danificar células neuronais causando as neuropatias.

Os quimioterápicos podem ocasionar neuropatias periféricas devido a 2 mecanismos principais: inflamação neuronal e alteração na excitabilidade neuronal.

Assim, quimioterápicos induzem a produção de substâncias inflamatórias. Há evidências de que células gliais de algumas áreas do sistema nervoso central (como medula e gânglios da raiz dorsal) tem atividade aumentada após quimioterápicos. Também é sabido que os quimioterápicos alteram a excitabilidade neuronal, uma vez que alteram a expressão de canais de sódio e potássio. Além destes canais, são afetados outros canais conhecidos por TRPs (receptores de potencial transitório), como TRPA1 e TRPV1. Esses neurônios passam, portanto, a transmitirem mais facilmente as informações de dor.

O Sistema Endocanabinoide:

A descoberta na década de 1960 do THC e do canabidiol e seus efeitos no sistema nervoso central possibilitou que, décadas de estudos após (década de 1990), fosse aprimorada a compreensão da existência de todo um “novo” grande e complexo conjunto de enzimas, receptores e seus ligantes, ao qual foi dado o nome de sistema endocanabinoide, uma vez que foi descoberto que várias dessas substâncias produzidas pelo nosso corpo são muito semelhantes àquelas encontradas na planta (Cannabis sativa).

Podemos tentar entender o sistema endocanabinoide e sua função como parte de um sistema de modulação (“regulação”) de outros sistemas relacionados a inflamação e imunidade do nosso corpo, regulando o bem-estar e o equilíbrio de diversas funções.

Os 2 principais endocanabinoides (os “ligantes” destes receptores) são chamados de anandamida (conhecida pela sigla “AEA”) e 2-arquidonoilglicerol (“2-AG”). Essas substâncias são produzidas “sob demanda” (quando o corpo precisa), e sua degradação também é conhecida: a anandamida é degradada pela enzima FAAH, e o 2-AG é degradado pela enzima MGL. Os endocanabinoides AEA e 2-AG se ligam a receptores do sistema endocanabinoide, sendo os principais descobertos até o momento chamados de CB1 e CB2. Essa ligação (entre o endocanabinoide e seu receptor) desencadeia uma série de reações complexas dentro de algumas células, que levará aos efeitos clínicos propriamente ditos.

Os receptores CB1 e CB2 são encontrados em grande quantidade em toda a via de transmissão da dor, desde as células que estão em sua periferia, passando pela medula, células gliais, até o cérebro em suas áreas de “interpretação” da informação dolorosa. Desta forma, a percepção de sensações desagradáveis, dolorosas ou não, é reduzida.

Os mecanismos de ação do sistema endocanabinoide envolve uma série de locais de ação como canais de cálcio, TRPs (como o TRPV1), receptores de glicina, GABA, glutamato, opioides, serotonina e células do sistema inflamatório e imune.

Dor e Sistema Endocanabinoide:

Segundo alguns estudos clínicos, há efetividade no uso de canabinoides para o tratamento de dores crônicas no geral. Entretanto, ainda não dispomos de estudos clínicos relevantes que possam nos dizer se há alguma evidência especificamente para a dor neuropática pós-quimioterapia. É possível que uma parcela da contribuição seja decorrente de efeito placebo (que é o efeito percebido como benéfico decorrente do uso de uma medicação, seja por componente psicológico, seja por componente fisiológico individual)? Somente futuros estudos poderão responder com maior certeza.

Segurança:

Receptores CB1 e CB2 são muito pouco presentes em áreas do sistema nervoso central que são responsáveis pelo controle de funções vitais como a respiração, por exemplo. Assim, a possibilidade de efeitos adversos mais graves que existem com o uso de outras classes (como opioides fortes) são infrequentes com o uso dos derivados canabinoides. Outros efeitos adversos menores são descritos, sendo o manejo específico de cada caso conduzidos pelo médico especialista.

Tipos de Produtos e Qualidade:

Existem inúmeras possibilidades e formulações disponíveis no mercado nacional e internacional. As principais diferenças consistem nas formulações que contem apenas o canabidiol isolado, formulações que possuem o THC associado (em quantidades variáveis) e formulações que possuem, além do canabidiol e TCH, outros derivados da planta (como flavonóides e terpenos). Além da diferença entre a presença ou ausência destas substâncias (e seus efeitos desejados diferentes), existe também diferença importante na composição dos óleos, sendo importante garantir que a formulação vem de um fabricante de comprovada qualidade. Assim, as formulações não são todas iguais, nem suas indicações, sendo importante que o médico tenha adequado conhecimento deste manejo.

Algumas evidências científicas:

No atual momento, os estudos ainda não conseguem afirmar se realmente há algum benefício que seja comprovado por estudos amplos. Entretanto, alguns artigos científicos tem tentado elucidar o papel dos derivados canabinoides no tratamento de dores crônicas. Uma revisão (*) publicada em 2020 avaliou 9 estudos com mais de 7 mil pessoas com dores que não eram oncológicas (relacionadas ao câncer) e mostrou que, com o uso dos derivados canabinoides, houve redução de até 75% na dose necessária de opioides. Entretanto, a mesma revisão infere que são estudos que não permitem afirmar que exista essa causa-efeito (se o uso dos canabinoides foi o que efetivamente possibilitou a redução da dose dos opioides).

No Canadá, a Canadian Pain Society (Sociedade Canadense de Dor, em tradução livre) publicou em 2014 uma recomendação (**) para tratamento de dores neuropáticas em que considera os canabinoides como terceira linha de tratamento (quando outras tentativas já foram realizadas).

Ainda em relação aos canabinoides, é possível que futuramente existam melhores evidências científicas para algumas condições dolorosas complexas como a fibromialgia. Alguns estudos (***) tem citado o papel promissor dessas medicações em algumas situações que não respondem a terapias convencionais.

*Okusanya BO, Asaolu IO, Ehiri JE, Kimaru LJ, Okechukwu A, Rosales C. Medical cannabis for the reduction of opioid dosage in the treatment of non-cancer chronic pain: a systematic review. Syst Rev. 2020 Jul 28;9(1):167. doi: 10.1186/s13643-020-01425-3. PMID: 32723354; PMCID: PMC7388229.

** Moulin D, Boulanger A, Clark AJ, Clarke H, Dao T, Finley GA, Furlan A, Gilron I, Gordon A, Morley-Forster PK, Sessle BJ, Squire P, Stinson J, Taenzer P, Velly A, Ware MA, Weinberg EL, Williamson OD; Canadian Pain Society. Pharmacological management of chronic neuropathic pain: revised consensus statement from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag. 2014 Nov-Dec;19(6):328-35. doi: 10.1155/2014/754693. PMID: 25479151; PMCID: PMC4273712.

*** Sagy I, Bar-Lev Schleider L, Abu-Shakra M, Novack V. Safety and Efficacy of Medical Cannabis in Fibromyalgia. J Clin Med. 2019 Jun 5;8(6):807. doi: 10.3390/jcm8060807. PMID: 31195754; PMCID: PMC6616435.